Na samém počátku husitských válek měli kališníci – díky velmi radikálnímu faráři Václavu Korandovi – ve městě velký vliv, ale už roku 1420 musel Koranda s Janem Žižkou odejít na Tábor a Plzeň se stala hlavní baštou katolické strany („pod jednou“). Třikrát byla neúspěšně obléhána, nejprve Janem Žižkou a poté dvakrát Prokopem Holým a podílela se na odporu proti Jiříkovi z Poděbrad. Od roku 1467 sídlila v Plzni pražská kapitula, která byla 1431–1561 nejvyšším orgánem římsko-katolické církve v Čechách.