Významnou úlohu Žatec sehrál v době husitské revoluce. Byl zpočátku, v době silného vlivu chiliasmu, dokonce považován za jedno z 5 měst (spolu s „městem Slunce“ Plzní, Louny, Klatovy a Slaným), která v nastávajícím konci světa uniknou zkáze. Ve městě působili významní husitští kněží Petr Němec a Petr Špička. V roce 1421 město ustálo útok 2. křížové výpravy do Čech. Spolu s městy Louny a Slaným byl vytvořen tzv. žatecko-lounský svaz, v jehož čele stál Jakoubek z Vřesovic.